2.2. Анализ модели электроэнцефалограммы во временной и частотной областях. Реконструкция фазового пространства

Механизм действия приступа изучен достаточно хорошо [60, 61, 64, 69-71, 73-76, 79-85, 88, 102, 113], и установлены некоторые общие микроскопические характеристики. Перед приступом тысячи отдельных нейронов в эпилептической зоне испытывают деполяризацию, следующую за гиперполяризацией (рисунок 2.3).

Рисунок 2.3. Механизм действия приступа [145, 146]

До тех пор пока такое поведение заключено в зоне приступа, клинической картины не наблюдается (хотя эта синхронная активность может быть обнаружена на ЭЭГ или ЭКоГ как межприступный спайк или пиковая волна). Постепенно, по мере появления приступа величина гиперполяризации уменьшается, и отдельные нейроны вырабатывают довольно продолжительный потенциал действия. Торможение вокруг зоны приступа ослабевает, приступ распространяется к другим нейронам кортекса и появляется клиническая картина [6, 38, 47-50].

Определим параметры, которые влияют на возникновение приступа у человека, и их вариации.

Модель, рассмотренная в разделе 2.1, состоит из системы дифференциальных уравнений (1) – (8), которые описывают распространение ЭЭГ волны.

Для того чтобы вызвать приступоподобное состояние в модели были изменены два параметра, P_ee и Г_е, связанные с процессом возбуждения [11, 17]. Эти параметры выбраны по двум причинам: во-первых, известно, что повышенное возбуждение провоцирует приступ. Во-вторых, увеличение уровня мембранного потенциала нейронной популяции считается важным фактором, влияющим на появление приступа. Показано, что увеличение Г_e приводит средний потенциал возбуждения сомы h_e в стабильное состояние. То же самое касается и параметра P_ee. Оставшиеся 18 параметров были оставлены неизменными (см. табл. 2.2). Безразмерный параметр P_ee прямо пропорционален p_ee (подкорковой возбудительной мощности сигнала) и обратно пропорционален S^max (максимальный КПД нейронной сети, произведенный напряжением сомы нейронов) [11, 17, 23, 25]. Таким образом, увеличение в P_ee показывает либо повышенное возбуждение в кортексе либо ослабевание КПД нейронной сети. Безразмерный параметр Г_е прямо пропорционален S^max и G_e (пиковый постсинаптический потенциал возбуждения) и обратно пропорционален γ_е (коэффициент нейропередачи) и |h_e^rev-h^rest| (величина разницы между инверсным потенциалом и потенциалом покоя). Таким образом, увеличение Г_е отражает либо увеличение амплитуды пикового постсинаптического потенциала или максимального КПД нейронов, либо уменьшение величины разницы между инверсным потенциалом возбуждения и потенциалом покоя или коэффициента нейропередачи.

Модельное состояние «приступ» было определено как решение обыкновенных дифференциальных уравнений, для которых h_e подвергается устойчивым осцилляциям большой амплитуды. Были вычислены множественные решения системы (1) - (8) в диапазоне параметров 11,0<P_ee<1000,0 и 0,4∙10^-3<Г_e<1,5∙10^-3, используя метод Рунге-Кутта четвертого порядка [147] с временным шагом 0,4 мс в программе MathCAD. Для каждого решения был вычислен спектр мощности для h_e после окончания переходных процессов и установления частоты максимальной мощности. Спектр мощности имеет при этом единственный четко определенный пик. Частота, на которой наблюдается максимум в спектре мощности сигнала, составила f₀=10,65 Гц при Г_e =0,0014 и P_ee =11; f₀=8,82 Гц при Г_e =0,001232 и P_ee =439; f₀=7,02 Гц при Г_e =0,00098 и P_ee =439 до «приступа»; f₀=5,67 Гц при Г_e =0,00097 и P_ee =439; f₀=4,17 Гц при Г_e =0,0008 и P_ee =439 во время «приступа» и f₀=8,97 Гц при Г_e =0,0008 и P_ee =1000 после «приступа».

Чтобы спровоцировать «приступ», сначала были взяты типичные значения параметров (Г_e, P_ee)=(1,4∙10^-3, 11,0). Затем Г_e сильно уменьшено, а P_ee – увеличено до очень больших значений, не провоцируя «приступ». «Приступ» начинается, когда параметры изменяются следующим образом: Г_e уменьшается до 0,00097 (на 30 %) и P_ee увеличивается до 439 (на 3890 %). В этой точке h_e испытывает стабильные осцилляции большой амплитуды на доминантной частоте большей 10 Гц. Увеличение P_ee можно интерпретировать как увеличивающийся ток возбуждения от глубоких слоев головного мозга к кортексу. Эти приступоподобные осцилляции сохраняются на меньших частотах по мере того как мы уменьшаем P_ee и увеличиваем Г_e. Физиологическим обоснованием изменения P_ee и Г_e может служить затухание возбудительных подкорковых входных сигналов (влияющих на параметр G_e и таким образом на Г_e (см. таблицу 2.2), соответственно). «Приступ» прекращается, когда эти физиологические механизмы продолжают действовать. Затем необходимо изменить P_ee и Г_e, чтобы параметры вернулись к первоначальным значениям и цикл повторился.

На рис. 2.4 – 2.5 показаны временные представления сигналов, построенные с помощью модели уравнений (1)-(8) для состояния перед «приступом» (рис. 2.4), во время (рис. 2.5) и после него (рис. 2.6). Из рис. 2.5 видно, что сигнал во время «приступа» испытывает стабильные осцилляции большой амплитуды.

а

б

в

Рисунок 2.4. Осциллограмма ЭЭГ сигнала до «приступа» для разных значений параметров Р_ее и Г_е.

а

б

Рисунок 2.5. Осциллограмма ЭЭГ сигнала во время «приступа» для разных значений параметров Р_ее и Г_е.

Рисунок 2.6. Осциллограмма ЭЭГ сигнала после «приступа» для разных значений параметров Р_ее и Г_е.

Далее для каждого вышеприведенного решения системы дифференциальных уравнений был вычислен спектр мощности для h_e (рисунки 2.7 – 2.9) и определена частота f₀, на которой наблюдается максимум в спектре мощности.

а

б

в

Рисунок 2.7. Спектр мощности ЭЭГ сигнала до «приступа»: а) f₀=10,65 Гц; б) f₀=8,82 Гц; в) f₀=7,02 Гц.

а

б

Рисунок 2.8. Спектр мощности ЭЭГ сигнала во время «приступа»: а) f₀=5,67 Гц; б) f₀=4,17 Гц.

Рисунок 2.9. Спектр мощности ЭЭГ сигнала после «приступа»: f₀=8,97 Гц

Исходя из экспериментальных данных [17, 23, 25, 27, 28, 32, 33], частота, на которой наблюдается максимум в спектре мощности, во время «приступа» всегда меньше, чем в спокойном состоянии. Это подтверждается расчетными графиками рис.2.7, 2.8. Видно, что для определенных значений Р_ее и Г_е частота сигнала уменьшилась на 4,98 Гц и 4,65 Гц для случаев а) и б) соответственно. Это является одним из критериев или показателей адекватности применяемой модели.

Необходимо отметить, что во время «приступа» спектр мощности имеет единственный четко определенный пик, а до «приступа» спектр имеет сложный вид, соответствующий спектру шумового сигнала.

Далее с использованием полученных расчетных осциллограмм ЭЭГ сигнала была выполнена реконструкция фазового пространства и построены проекции аттракторов на двумерную фазовую плоскость.

Предварительно была оценена методом ближайших «ложных соседей» [52, 58-62, 66-70, 114] внедренная размерность, которая составила 3-9 для расчетных случаев. Время задержки – второй параметр, необходимый для корректной реконструкции аттрактора, – был оценен с помощью автокорреляционной функции и его значение составило =80 мс.

На рисунке 2.10 показаны аттракторы сигнала до «приступа», на рисунке 2.11 – во время и на рисунке 2.12 – после «приступа» для различных значений P_ee и Г_e.

а

б

в

Рисунок 2.10. Аттракторы сигнала до «приступа».

а

б

Рисунок 2.11. Аттракторы сигнала во время «приступа».

Рисунок 2.12. Аттрактор сигнала после «приступа».

Аттракторы, показанные на рис. 2.10, имеют вид «запутанного клубка», что свидетельствует о хаотических процессах, наблюдаемых в рассматриваемой нелинейной системе. Эти данные совпадают с информацией, полученной из спектров сигналов (см. рис. 2.7). Такой вид аттракторов характерен для состояния условно названного «до приступа», которое можно рассматривать в рамках ограничения модели как «условно здоровое».

На рис. 2.11 показаны фазовые портреты модельных ЭЭГ сигналов, соответствующие моделируемому состоянию «приступ». Как видно из рисунка, состояние системы упорядочивается, и аттрактор приобретает вид «одиночной петли». Значение внедренной размерности падает, система упрощается и упорядочивается. «Одиночная петля» характеризует доминирование основной частоты спектра (см. рис. 2.8) и свидетельствует об устойчивом колебательном процессе.

Было также исследовано влияние других параметров модели (см. табл. 2.2, рис. 2.1) на возникновение модельного состояния «приступ». Осциллограммы и аттракторы ЭЭГ сигнала показаны на рис. 2.13 – 2.20.

На рисунках 2.13 – 2.16 (а – д) показаны изменения осциллограммы модельного ЭЭГ сигнала и соответствующие фазовые портреты для вариаций параметра N_e,i^β = 1000  3700 (общее число местных синаптических окончаний e и i) для различных значений параметров Р_ее и Г_е.

а

б в

г д

Рисунок 2.13. Осциллограммы и фазовые портреты модельного сигнала ЭЭГ для значения N_e,i^α = 1000: а) до «приступа» б – д) после «приступа»

а б

в

г д

Рисунок 2.14. Осциллограммы и фазовые портреты модельного сигнала ЭЭГ для значения N_e,i^β = 2000: а, б) до «приступа»; в) – во время «приступа»; г, д) после «приступа».

а б

в

г

д

Рисунок 2.15. Осциллограммы и фазовые портреты модельного сигнала ЭЭГ для значения N_e,i^α = 3000: а, б) до «приступа»; в, д) во время «приступа»; г) после «приступа»

а б

в г

д

Рисунок 2.16. Осциллограммы и фазовые портреты модельного сигнала ЭЭГ для значения N_e,i^β = 3700: а – в) до «приступа»; г) во время «приступа»; д) после «приступа»

Параметр N_e,i^β, как показано в таблице 2.2, может принимать значения в диапазоне ~500-3000. Он определяет общее число синаптических окончаний в элементарной ячейке, рассматриваемой в модели, т.е. в столбце кортекса поперечным сечением 1 мм², для возбудительных (е) и тормозных (i) нейронов.

Нормальные значения, полученные из гистологических исследований, составляют N_e^β ~ 500 и N_i^β ~ 3000. Была проанализирована модельная электрическая активность мозга для ряда нетипичных значений N_e,i^β. Во всех случаях было значительно увеличено количество возбудительных нейронов при недостатке и нормальном количестве или небольшом увеличении тормозных. Такой выбор параметров обусловлен поиском крайних значений и необходимостью вызвать модельное состояние «приступ», которое может возникать в мозге человека при нарушениях, связанных, в том числе и с гиперактивностью отдельных нейронов при снижении функций других. Известно, что не все синаптические окончания терминалей работают одновременно, часть находится в выключенном состоянии и может «подключиться» к работе по мере необходимости. Этим фактом обусловлена вариабельность параметра N_e,i^β в модели.

На рис. 2.13-2.16 (а) показаны результаты моделирования для типичных параметров Г_е и Р_ее, т.е. соответствующих модельному состоянию до «приступа» или условному здоровью. Видно, что и осциллограмма и аттрактор свидетельствуют в пользу шумоподобного сигнала. Однако, если для случаев N_e,i^β = 3000, 3700 наблюдается практически непрерывный шумоподобный сигнал (норма), то для N_e,i^β = 1000 был получен модельный ЭЭГ сигнал вида «импульсный шум», который говорит о нерегулярности электрических процессов в мозге при недостатке тормозных нейронов. Для случая N_e,i^β = 2000 наблюдаем «срыв» мозговой активности на осциллограмме. Это говорит о том, что избыток возбудительных нейронов (в 4 раза больше нормы) приводит к пограничному состоянию электрической активности мозга.

Далее были изменены значения параметров Г_е и Р_ее, как описано в разделе 2.1 и показано на рис. 2.1 и 2.2, так чтобы вызвать модельное состояние «приступ». Было уменьшено значение Г_е и увеличено значение Р_ее. Для нормального количества тормозных нейронов (рис. 2.15, 2.16) незначительное (~ на 0,0002) уменьшение Г_е при значительном (в 40 раз) увеличении Р_ее (рис. 2.15, 2.16, б) не приводит к «приступу». Для недостаточного количества тормозных нейронов (рис. 2.13, б-д) разнообразные вариации параметров Г_е и Р_ее не привели к возникновению модельного состояния «приступ». Также следует отметить, что модельная активность мозга незначительна. Можно отметить одно из достоинств представления сигнала в виде реконструированного аттрактора (рис. 2.13, б, в). При кажущейся схожести сигнала на осциллограмме аттрактор дает исследователю более тонкие отличия. Поскольку направление эволюции фазовой траектории всегда слева направо в верхней полуплоскости (относительно условного центра аттрактора) и справа налево в нижней полуплоскости, то визуальный анализ говорит о затухающем процессе. То же можно сказать и о рис. 2.13, г и д. Незавершенная петля говорит об апериодическом колебании.

На рис. 2.14, б можно видеть зарождение приступоподобного состояния, аттрактор упорядочивается.

Дальнейшее уменьшение Г_е (~ на 0,0004) при постоянном значении Р_ее приводит к четко выраженному «приступу» (рис. 2.14, в). Аттрактор принимает вид петли, осциллограмма представляет собой четко выраженный периодический сигнал.

Для нормальных значений количества тормозных нейронов (рис. 2.15, 2.16) состояние «приступ» также успешно моделируется. Однако имеются некоторые характерные особенности. Для N_e,i^β = 3000 при значительном увеличении числа возбудительных нейронов для значений Г_е = 9,8·10^-4 и Р_ее = 439 (рис. 2.15, в) наступает «приступ», затем при Г_е = 8·10^-4 и Р_ее = 439 (рис. 2.15, г) система переходит в модельное состояние после «приступа», а при постоянном Г_е = 8·10^-4 и значительном (~ в 10 раз) увеличении Р_ее (рис. 2.15, д) опять наступает «приступ». Это говорит о неустойчивости системы при избыточном количестве возбудительных нейронов.

Для избыточных значений как возбудительных, так и тормозных нейронов (рис. 2.16) N_e,i^β = 3700 наблюдается следующее протекание процесса. При одинаковых значениях параметров для случая N_e,i^β = 2000, 3000 в системе уже наступает «приступ» (рис. 2.14, 2.15, в), а для N_e,i^β = 3700 (рис. 2.16, в) система еще находится в шумоподобном состоянии, хотя некоторые признаки упорядоченности можно наблюдать на осциллограмме и по отдельным траекториям аттрактора.

Модельное состояние «приступ» наступает несколько позже (рис. 2.16, г), чем для сочетаний параметров, показанных на рис. 2.13 – 2.15. Это можно объяснить избытком тормозных нейронов. На рис. 2.16, д показано модельное состояние после «приступа», для которого также характерна высокая степень упорядоченности, которая особо хорошо видна на аттракторе сигнала, имеющем вид нескольких петель.

Таким образом, моделирование различных состояний электрической активности мозга человека для различных значений возбудительных и тормозных нейронов показало, во-первых, пригодность модели, во-вторых, были показаны некоторые преимущества альтернативного представления сигнала – в виде аттрактора, которое в некоторых случаях может быть информативней традиционного представления во временной области.

На рисунках 2.17 – 2.20 (а – д) показаны изменения осциллограммы модельного ЭЭГ сигнала и соответствующие фазовые портреты для вариаций параметра g_e,i = -5  -20 (наклон передаточной функции в точке сгиба) для различных значений параметров Р_ее и Г_е.

Рис. 2.17. Вид передаточной функции S_e,i[h_e,i] для разных значений параметра g_e,i: кривая s5(h) соответствует значению g_e,i = -5; s10(h) - g_e,i = -10; s15(h) - g_e,i = -15; s20(h) - g_e,i = -20

На рис. 2.18 – 2.21 проанализирована зависимость модельных характеристик электрической активности мозга от параметра g_e,i. Нормальные значения параметра g_e,i для возбудительных (е) и тормозных (i) нейронов приведены в табл.2.2 и составляют -20 для возбудительных и -10 для тормозных нейронов. Таким образом, был проанализирован диапазон значений от -5 до -20, чтобы охватить возможные клинические случаи и возможные вариации параметров.

Параметр g_e,i не имеет физического или физиологического смысла. Он введен искусственно и участвует в определении наклона сигмоидальной передаточной функции (9), показанной на рис. 2.17. С абсолютным увеличением параметра g_e,i функция приобретает более крутой вид. Поскольку S_ei[h_ei] физически определяет среднюю скорость работы популяции нейронов, то можно трактовать g_e,i как коэффициент, с увеличением абсолютного значения которого скорость возрастает.

а

б в

г д

Рисунок 2.18. Осциллограммы и фазовые портреты модельного сигнала ЭЭГ для значения g_e,i = -5: а) «приступ»; б – д) после «приступа»

а б

в

г

д

Рисунок 2.19. Осциллограммы и фазовые портреты модельного сигнала ЭЭГ для значения g_e,i = -10 (наклон в точке сгиба): а, б) до «приступа»; в – д) после «приступа»

а б

в

г

д

Рисунок 2.20. Осциллограммы и фазовые портреты модельного сигнала ЭЭГ для значения g_e,i = -15: а, б) до «приступа»; г) во время «приступа»; в, д) после «приступа»

а б

в

г д

Рисунок 2.21. Осциллограммы модельного сигнала ЭЭГ для значения g_e,i = -20: а, б) до «приступа»; в) во время «приступа»; г, д) после «приступа»

Для типичных значений Г_е = 0,0014 и Р_ее = 11 (рис. 2.18 – 2.21, а) при всех значениях параметра g_e,i (кроме g_e,i = -5) наблюдается модельный ЭЭГ сигнал, соответствующий модельному состоянию до «приступа» или условно здоровому. Осциллограмма имеет вид шумового сигнала, аттрактор представляет собой множество переплетающихся траекторий. Для значения g_e,i = -5 (рис. 2.18, а) аттрактор имеет более упорядоченный вид набора одиночных петель. Это свидетельствует о том, что недостаточная скорость обработки информации популяциями как возбудительных, так и тормозных нейронов приводит к возникновению «приступа».

Для значений g_e,i, соответствующих нормальной и выше скоростям работы популяций нейронов (рис. 2.19 – 2.21) модельное состояние до «приступа» наблюдается также при одновременном уменьшении параметра Г_е ~ на 0,0002 и увеличении параметра Р_ее ~ в 40 раз (рис. 2.19 – 2.21, б).

Модельное состояние «приступ» удается вызвать только для значений параметра g_e,i = -15 и g_e,i = -20 (рис. 2.20, г и 2.21, в), что соответствует повышенной скорости работы тормозных нейронов и нормальной скорости работы возбудительных. Для значения g_e,i = -15 при значениях Г_е = 0,0008, Р_ее = 439 имеем упорядоченную периодически осциллограмму и аттрактор в виде набора практически идентичных петель.

Для значения g_e,i = -20, соответствующему увеличению коэффициента скорости работы тормозной популяции в 2 раза была получена осциллограмма модельного ЭЭГ сигнала в виде чередующихся упорядоченных участков, что проявилось в виде изрезанных траекторий аттрактора (рис. 2.21, в).

Модельное состояние после «приступа» имеет характерный вид и получено для всех вариаций параметра g_e,i (рис. 2.18, б – д; 2.19, в – д; 2.20, в, д; 2.21, г, д). При недостаточной (ниже нормы) скорости работы обеих популяций система нестабильна и большинство полученных осциллограмм (рис. 2.18, б – д) представляют собой апериодические колебания с завершенным (рис. 2.18, б) либо с незавершенным (рис. 2.18, в – д) циклом. Это хорошо видно на аттракторах, которые имеют вид одиночной, незамкнутой петли. Это свидетельствует о нехватке общей мощности для обеспечения производительности системы.

Когда скорость работы тормозной популяции нейронов приходит в норму (рис. 2.19), а скорость работы возбудительной популяции все еще недостаточна, состояние «приступ» все еще не удается смоделировать. Хотя на рис. 2.19, г уже появляются первые признаки приступоподобного состояния, которое представляет собой затухающий периодический колебательный процесс. Аттрактор имеет вид упорядоченных траекторий с постепенно уменьшающимся диаметром, т.е. стягивающихся к некоему общему центру. Затухание колебательного процесса связано, по-видимому, с недостаточной подпиткой мощности возбудительных нейронов. При значительном изменении параметров Г_е и Р_ее (рис. 2.19, в, д) затухание колебательного процесса происходит быстрее.

При избыточной скорости работы тормозных нейронов и недостаточной – возбудительных (но приближающейся к норме) – рис. 2.20 – удается смоделировать состояние «приступ» для значений Р_ее в 40 раз выше нормы и значений Г_е почти в 2 раза ниже нормы (рис. 2.20, г). Для сочетаний параметров на рис. 2.20, в, д имеем графики, соответствующие затухающему колебательному процессу. Аттракторы на рис. 2.20, в, д имеют вид спирали, в них присутствует особая точка вида «центр».

При сильно избыточной скорости работы тормозной популяции (в 2 раза выше по абсолютному значению) и соответствующей норме скорости работы возбудительной популяции (рис. 2.21) четко можно выделить три модельных состояния: до «приступа» или условно здоровое – рис. 2.21, а, б; «приступ» – рис. 2.21, в; после «приступа» – рис. 2.21, г, д.

Аттракторы на рис. 2.21, а, б имеют вид переплетающихся траекторий и отражают шумоподобность электрических процессов в мозге. Аттрактор на рис. 2.21, в был описан выше. Аттракторы на рис. 2.21,г, д имеют квазиупорядоченный вид набора спирально сходящихся к центру траекторий, что говорит о затухающем колебательном процессе.

Таким образом, смоделирована электрическая активность мозга человека, найдены два основных параметра, которые влияют на значение мембранного потенциала и в целом на появление приступа в мозге. Построены аттракторы системы для различных состояний мозга. В нормальном состоянии электрической активности мозга аттрактор имеет сложный хаотичный вид (рисунки 2.10, 2.12). Во время приступа состояние системы упорядочивается, и аттрактор приобретает вид одиночной петли (рисунок 2.11). Данная модель электрической активности мозга позволяет проследить связь между ЭЭГ данными, записанными во время приступа человека, и изменениями в физиологии мозга, и дать ее количественную оценку. Это особенно важно, когда проведение инвазивной процедуры невозможно.

Традиционно нейрофизиологи визуально анализируют ЭЭГ данные, записанные во время приступа пациента. Не было сделано попыток связать изменения, наблюдаемые в таких данных, с соответственными изменениями в физиологии мозга. Мезоскопические модели электрической активности мозга позволяют проследить такие связи и дать количественную оценку. Это особенно важно, когда инвазивная процедура не подойдет для исследований.

Сочетание параметров, которые можно менять в обоснованной, физиологически значимой модели, чтобы сымитировать динамику такой системы, может предложить пути терапевтического вмешательства.

Из используемой модели также могут быть вычислены динамические показатели, например, корреляционная размерность, максимальный характеристический показатель Ляпунова.